一个癌细胞的担忧

日期：2016-06-14 08:54:03

我是人体里的一个细胞。在我们细胞家庭里，我算是淘气的。我不喜欢沿着上帝给我安排好的路走，我喜欢东游西逛。人类给我这样的细胞起了个恐怖的名字，叫癌细胞。在人类的世界里，他们一直没有停止对付我。他们把我看作生命的威胁。最近听说他们找到了我助手“PHGDH”的天敌—PHGDH抑制剂想把我饿死。对于我的未来，我陷入了深深的担忧。

你们对我的助手是不是很好奇？？？他可是我的“营养伴侣”。我给大家介绍一下我的助手吧。

PHGDH全称为phosphoglycerate dehydrogenase，中文名称是磷酸甘油酸脱氢酶基因，编码3-磷酸甘油酸脱氢酶，与鼠肝PHGDH基因具有94%的相似性，该基因cDNA由2478个碱基组成，翻译成由533个氨基酸组成的开放阅读框。人类已经发现，他们正常组织中，我的助手存在两种不同的mRNA转录本，一个2.1kb另一个为710bp。对了，忘了告诉你们我的助手老家在哪里，它住在人类1号染色体长臂1区2带。具体位置，图片更直观，你们慢慢找吧。

图片来源于：http://www.genecards.org

我的助手最重要的作用是编码的3-磷酸甘油酸脱氢酶，该酶是糖酵解-丝氨酸生物合成途径中的第一个分支酶。它可以氧化糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸为磷酸羟基丙酮酸，然后通过巴拉巴拉一系列酶的作用最终合成丝氨酸。丝氨酸在蛋白和细胞增殖所需要的其他生物分子（如核苷酸、磷酸丝氨酸、鞘氨醇）的合成中起着重要作用。悄悄的告诉你们，丝氨酸对我的营养的供给是至关重要的。通过图解，更清晰的可以感受一下我助手“PHGDH”在合成丝氨酸过程中的作用。（学霸跳过下图自行脑补。。。。。。）

丝氨酸生物合成途径图

图片来源于：Possemato et. al.,nature. 2011;476:346-350

相对于正常生长的组织，我的助手在我们家族的乳腺癌、黑色素癌、鼻咽癌、胶质瘤、肝细胞癌、小肠癌中表达量明显上升。因为我的助手可以快速提供给我大量营养让我生长。人类从未停止对我的研究，2011年美国的两个研究团队研究发现了我的“助手”对我的作用，他们发现PHGDH的水平升高引起通过丝氨酸合成通道的代谢流量增加，这反过来又会对谷氨酸盐通过三羧酸循环向-酮戊二酸盐的流入做出显著贡献。当他们在这些乳腺癌细胞中抑制PHGDH基因表达，发现细胞增殖受到抑制，丝氨酸合成下降。最近，也就是2016年3月24日及5月18日《Nature chemical biology》报道了关于我体内丝氨酸代谢相关的两篇文章，揭示了新的PHGDH抑制剂可选择性地阻止我们家族的PHGDH依赖型癌细胞的生长。

PHGDH抑制剂对细胞生长的影响

图片来源于：Cancer metabolism_ Addicted to serine

在他们最近的发现中，Pacold等研究人员用了两种PHGDH抑制剂——NCT-502和NCT-503，当在我的细胞中检测时，PHGDH抑制剂对PHGDH依赖型癌症表现出有效的抗癌活性，但对非PHGDH依赖型癌症无此效应。除了丝氨酸合成抑制作用之外，PHGDH抑制剂没有扰乱其他氨基酸，但天冬氨酸例外。此外研究人员还验证了PHGDH抑制剂在丝氨酸合成中的角色，发现PHGDH抑制剂不仅影响葡萄糖合成丝氨酸的途径，还减少了胞内及胞外丝氨酸到核苷酸过程中碳的掺入。PHGDH抑制剂的存在，断了我的营养来源，这样我就被活活的饿死啦。。。。。。