细胞因子风暴

1. 什么是细胞因子

细胞因子（Cytokine）是由细胞分泌的、用于细胞间信号传导的多种小分子蛋白的总称，对细胞间的相互作用和通讯有特殊的影响。细胞因子通过自分泌（自产自用），旁分泌（自己生产给附近的细胞使用），内分泌（通过血液循环输送给远处的细胞使用）途径在体中扩散开来，并通过结合细胞上的相应受体引发多种生物学效应，包括控制细胞增殖、分化、迁移等。

通过细胞因子这个“信使“，我们的免疫系统会识别“入侵者”，并开始他们的工作，利用许多不同的细胞来攻击“入侵者”。并引起我们身体的一些反应，例如引发发烧、炎症、流鼻涕和疼痛等症状的原因都归咎于细胞因子，这些症状通常与流感以及病毒感染有关。

2. 什么是细胞因子风暴

细胞因子风暴（Cytokine storm）即细胞因子综合释放征（cyokine release syndrome, CRS），又称高细胞介症（Hypercytokinemia），是机体对感染所发生的过度反应。在机体受到某些病毒感染或者免疫功能出现异常时，体内的细胞因子平衡被打破，促炎性细胞因子持续大量的产生，不断活化更多的免疫细胞聚集到炎症部位。过多的免疫细胞及多种促炎细胞因子会引起组织充血、水肿、发热、损伤，还可能引起其它继发性感染甚至导致“全身炎症反应综合征”（脓毒败血症），使患者因多器官衰竭而死亡。

3. 与细胞因子风暴相关的细胞因子

表1：与细胞因子风暴相关的因子主要类型及细胞功能

干扰素（Interferon，IFN）在病毒和其他微生物病原体的先天免疫中起核心作用。根据干扰素受体特异性可以将其分为三类（I、II、III类），I型IFN包含IFN-α和IFN-β，受体为异二聚体复合物IFNAR1 /IFNAR2；I型IFN包括IFN-γ，通过结合受体IFN-γR1/IFN-γR2发挥作用。III型IFN是一类新的干扰素，包括IFN-λ1、-λ2和-λ3，也称白介素IL-29、IL-28a和IL-28b，结合受体复合体IL-28R/IL-10Rβ，具有抗病毒活性。IFNs通过Jak-STAT信号通路转导信号，结合受体导致下游信号级联的启动，其结果是转录因子的激活和数百种IFN刺激的基因的诱导。这些基因编码具有抗病毒、抗增殖或免疫调节特性的蛋白质产物。IFNs（通常与其他药物组合）可以用来治疗病毒性疾病如丙型肝炎和乙型肝炎、某些类型的白血病和淋巴瘤以及多发性硬化中。

白细胞介素（Interleukin，IL）与IFN相反，主要在免疫细胞分化和激活中起作用，属于免疫调节剂。白介素可以是促炎或抗炎的，并且像所有细胞因子一样，引起多种反应。IL-1α和IL-1β是通过直接和间接机制介导宿主对感染的反应的促炎细胞因子。在它们的生物学功能中，这些细胞因子增加了急性期信号传导，免疫细胞向原发感染部位的运送，上皮细胞活化和继发性细胞因子产生。

趋化因子（Chemokine）是细胞因子最大的家族，根据其前两个半胱氨酸残基的间隔分为四种类型（CXC、CC、C和CX3C）。趋化因子作为化学引诱物起到控制细胞迁移的作用，特别是免疫系统的迁移，有助于胚胎发生，先天和适应性免疫系统发育和功能以及癌症转移等多种过程。大多数趋化因子被认为是炎症性的，并且它们被响应于病毒（或其他微生物）感染的各种细胞释放。促炎趋化因子的释放导致免疫系统细胞（嗜中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞）募集到感染部位。

集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF），如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和粒细胞游离刺激因子（G-CSF）刺激造血祖细胞增殖和分化。有证据表明，这些因子可能是包含IL-1和肿瘤坏死因子（TNF）的相互依赖的促炎细胞因子网络的一部分。CSF通过增加炎症部位的细胞因子，提高巨噬细胞的数量，使炎症反应持续。

肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）可能是最有名的和最强烈的促炎细胞因子，TNF由多种免疫细胞表达，在细胞因子风暴中起着重要作用。TNF被认为是急性病毒性疾病的中枢细胞因子，包括流感病毒、登革热病毒和埃博拉病毒引起的疾病。过量的TNF产生与许多慢性炎症和自身免疫性疾病相关。TNF抑制剂已被批准用于治疗炎症性肠病、牛皮癣和类风湿性关节炎。

4. 细胞因子风暴综合征的临床特点

细胞因子风暴综合征（CSS）可严重威胁到生命安全，其临床特征是持续发热、脾肿大、肝肿大伴肝功能不全、淋巴结肿大、凝血病、细胞减少、皮疹和神经症状等。

表2：细胞因子风暴综合征的临床表现及实验室特征

许多CSS的临床特征可以通过促炎细胞因子的作用来解释，如干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素IL-1、IL-6和IL-18。这些细胞因子在大多数CSS患者中升高，和CSS的临床表现密切相关，具体见下表。

表3：关键细胞因子的临床表现

在临床上，一般通过检查促炎性细胞因子的上升指标，来检测细胞因子风暴的严重程度。目前医学界对细胞因子的分析主要集中在血液样本，通过ELISA来对蛋白进行测定。ELISA长久以来都是胞外蛋白测定的金标准，并且具有操作简单，性价比高，技术要求低等优势，在临床和研究中都被广泛应用。

5. 可导致细胞因子风暴综合征的疾病

细胞因子风暴与各种感染性和非感染性疾病有关，甚至是治疗性干预尝试的不幸后果。已有研究证明其在移植物抗宿主病、多发性硬化症、胰腺炎或多器官功能障碍综合征中出现。CAR-T细胞疗法，也不可避免的受到细胞因子风暴这一严重副作用的影响，在临床推广中受限。

5.1 感染性疾病

烈性病毒，如此次的新型冠状病毒SARS-CoV-2，2003年爆发的SARS，还有登革热、埃博拉病毒、寨卡病毒、H1N1、H7N9以及H5N1等，都容易导致细胞因子风暴及多发性器官衰竭。而相对温和，倾向于宿主共存的病毒如人类乳头状病毒和巨细胞病毒等则只会伴随慢性炎症。

5.2 非感染性疾病

噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种典型与免疫系统过度活跃相关的致命炎症性疾病。根据其病因和发病机制，HLH可分为原发性（pHLH）或继发性（sHLH）。pHLH是一种常染色体隐性单一基因疾病，其原因是参与自然杀伤细胞和CD8T淋巴细胞细胞毒性功能的基因功能丧失突变。SHLH发生在潜在的免疫状况下，包括恶性肿瘤、感染或自身免疫性或自身炎症性疾病。与自身免疫性或自身炎症性疾病相关的SHLH称为巨噬细胞活化综合征（MAS）。

其他自身免疫疾病和急性炎症，如炎症性肠病，多发性硬化症，胰腺炎以及器官移植中的移植物抗宿主病（Graft vs Host Disease, GVHD）都面临着细胞因子风暴的威胁。

6. 细胞因子风暴综合征的治疗

抗休克治疗（治标，先保命）：输液保障血容量，应用血管活性药物，必要时机械通气，保护重要脏器的功能；

支持和对症治疗（恢复体力）：常规输液，维持水、电解质及酸碱平衡，营养支持等；

抑制过多的免疫细胞活化和细胞因子产生（治本，求康复）：临床多采用适当剂量和疗程的激素治疗（肾上腺糖皮质激素等），应用非甾体类抗炎药和自由基清除剂（大量维生素C，维生素E）等。

抗体中和细胞因子风暴（精准治疗）：针对升高的细胞因子通过单克隆抗体中和起作用，防止重症化和死亡。

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