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生长抑素受体SSTR2：SSTR家族实力靶点，拓宽NET神经内分泌肿瘤治疗途径！

日期：2022-05-25 13:14:21

2022年第19届欧洲神经内分泌肿瘤学会年会（2022 ENETS）于3月在巴塞罗那举办。ENETS作为神经内分泌肿瘤 （Neuroendocrine tumors，NET）诊治领域的最高水平的学术会议，本届大会上，生长抑素受体SSTR相关研究成为热点。NET高 度异质性和罕见性是精准肿瘤治疗的难点。近年来，SSTR家族靶点被认为是NET治疗中最重要的靶点，同时也是NET诊断中的重要 靶点。在SSTR家族中，研究报道最多的是生长抑素受体亚型SSTR2。大量数据显示，SSTR2在神经内分泌肿瘤中特异性表达，成为 NET靶向治疗极具实力靶点。事实上，基于SSTR2的药物，已广泛应用于多种内分泌疾病的诊断和治疗，如肢端肥大症，罕见病库 欣综合征。目前，SSTR2有望在NET治疗中发挥关键的靶向作用，为NET治疗提供更好的策略。那么，SSTR家族如何发现？SSTR2为 何脱颖而出？

1、SSTR家族的发现

1973年Brazeau等人在羊的下丘脑提取物中首次发现了生长抑素（Somatostatin, SST）。随后的研究表明，SST主要分布 于神经系统、胰腺、胃肠道以及免疫系统 [1]。SST具有广泛且高效的抗分泌功能，是重要的激素分泌抑制剂。1990 年代以后，利用配体结合分析技术，生长抑素受体（Somatostatin Receptor，SSTR）被发现。目前，研究者们已克隆和鉴定出 五种SSTR亚型，按发现的顺序分别命名为SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5 [2-3]。机体内各组织可表达多种 SSTR，其中以SSTR2表达最多。

研究表明，SSTR属于G蛋白偶联受体（GPCR） 家族，SST主要是靶向于SSTR发挥作用。五种亚型均与Gi蛋白偶联，通过调节腺苷酸环化酶（Adenylate Cyclase，AC）的活性， 进而影响胞内cAMP浓度，将外源信号传递至胞内。因此，SSTR在介导生长抑素的生物学活性和功能方面尤为重要。在人机体中， SSTR参与多种激素的分泌调节，且与肿瘤的生长和增殖等过程相关（图1） [4]。SSTR对不同组织中各类细 胞的影响取决于细胞表面表达的生长抑素受体亚型，在这些亚型中，SSTR2是研究最多的。

SSTR家族 调控重要机体活动

图1. SSTR家族调控重要机体活动 [4]

*图片来源于Nature Reviews Endocrinology出版物 [4]

2、什么是SSTR2？

生长抑素受体２（Somatostatin Receptor 2，SSTR2）是一类G蛋白偶联受体（GPCR）,其天然配 体是生长抑素（SST） [5]。它是一种碱性稳定亲水性蛋白，无信号肽，存在7个跨膜区，作用于质膜结构 （图 2） [1]。二级结构主要为α-螺旋，属7tm GPCRs超家族。SSTR2基因及其编码蛋白在进化上高度保守，参 与调控G蛋白偶联受体信号通路。SSTR2是唯一一种有SSTR2a和SSTR2b这2种异构体的SSTR亚型受体蛋白 [6]。通过 STRING蛋白网络互作分析，SSTR2相互作用的蛋白质包括CORT、SST、NPY、GHRL、GNAI1、GNAI2、GNAI3、SHANK1、HIVEP2 [7]。大量研究证实，SSTR2蛋白主要参与G蛋 白偶联受体途径等生物学过程；参与调控GTP酶激活蛋白结合和多类激素活性等分子功能，与疾病联系紧密 [8]。

SSTR2a 结构示意图

图2. SSTR2a 结构示意图 [1]

*图片来源于Cellular peptide hormone synthesis and secretory pathways出版物 [1]

SSTR2广泛分布于正常组织中，如脑下垂体、胰岛、肾上腺、胸腺、胃肠道以及免疫系统等，在不同受体的组织，表达谱 各不相同。研究表明，SSTR2与胃酸分泌、组胺及胃泌素的释放等关系密切 [9]。进一步的研究表明，SSTR2在多种 类型的实体瘤中常高表达，包括神经内分泌瘤和小细胞肺癌 [10-11]。目前，SSTR2在肢端肥大症、库欣病、消化道 出血和垂体肿瘤、神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤等治疗方面应用广泛。SSTR2已发展成为治疗多种疾病的潜在候选药物。

3、SSTR2结合SST的抗肿瘤作用机制

当SSTR2或其它亚型与SST结合后，可能经cAMP，MAPK，PI3K等信息通路，抑制DNA合成发挥抗肿瘤 作用 [12-14] （图3）。目前发现，SSTR2或其它亚型结合SST后，抗肿瘤的作用机制主要涉及以下传导途径 ：

1）腺苷酸化环化酶途径：SSTR与腺苷酸化环化酶结合，降低细胞内环腺嘌呤核苷酸（adenosine monophos-phate，cAMP ）水平，低浓度的cAMP抑制蛋白激酶的活性，进而阻止癌基因激活，抑制肿瘤。

2）蛋白酪氨酸磷酸途径：SSTR导致蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）上调，使酪氨酸激酶去磷酸化而失活，并抑制促丝裂原活 化蛋白激酶（MAPK）等多种蛋白激酶，抑制癌基因，c-fos、c-mys、c-jun等转录激活，从而抑制DNA和蛋白质的合成。

3）磷脂酞肌醇3激酶途径：SSTR通过抑制PI3K以及上调p21和p27的表达，抑制PRb的磷酸化和E-细胞周期依赖激酶复合体 （cyclin E-cyclin-dependent kinase 2 complex）。

4）钙离子通道途径：SSTR使Ca2+和H+间发生离子交换，降低细胞内Ca2+的浓度， 增加胞内环境的酸化水平，使细胞增殖发生抑制。

SSTR结合 SST抗肿瘤机制

图3. SSTR结合SST抗肿瘤机制 [14]

*图片来源于Molecules出版物 [14]

4、SSTR2在肿瘤等疾病中的作用

如前所述，SSTR2可参与生物体内的众多细胞信号传导通路，如GPCR下游信号和腺苷酸环化酶抑制途径，通过改变其结构 来激活下游的信号分子，进而调控生命体的众多生理和病理反应过程。近年来，SSTR2被作用于肢端肥大症、库欣病和消化道出 血。此外，大量研究证实，SSTR2在多种肿瘤细胞中频繁高表达，尤其是神经内分泌瘤。借助于这些特性，SSTR2已经成为治疗肢 端肥大症，以及神经内分泌瘤等肿瘤的重要靶点。

4.1 SSTR2与肿瘤

SSTR2除了在正常组织中分布较为广泛外，在多种类型的实体瘤中常过度表达，如热门的神经内分泌肿瘤。有研究发现， 80-90%的肺神经内分泌肿瘤都表达SSTR，且主要是SSTR2，分化好的肺神经内分泌瘤相比于未分化的SSTR2表达密度高 [15 -16]。神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumors，NET）包括来自内分泌和神经系统的多种激素分泌肿瘤，这些细胞通常 具有遗传性或散发性基因突变，目前用于NET肿瘤的治疗方法主要包括化学疗法和放射疗法，但毒性大。SSTR2将是开发NET的新 治疗方法的潜力靶点。除了NET，SSTR2还在多种肿瘤细胞中广泛表达，表现出多功能，包括神经母细胞瘤 [17]、垂 体腺瘤 [18]、黑色素瘤 [19]、甲状腺癌 [20]、脑膜瘤 [21]、乳腺癌 [22]、胃癌 [23]、肺癌 [24]等等。因此，SSTR2靶点正成为肿瘤靶向治疗研究的热点。

4.2 SSTR2与肢端肥大症等疾病

SSTR2不仅在肿瘤中发挥重要的功能，它的表达还和内分泌与代谢等疾病相关，如库欣综合征、肢端肥大症、垂体ACTH分 泌过多 [25-26]。肢端肥大症是一种由于垂体腺瘤分泌过量生长激素，起病隐匿的慢性进展性内分泌疾病。库欣病 是一种罕见的疾病，又称皮质醇增多症，是肾上腺皮质长期分泌过多糖皮质激素所产生的临床症候群。目前基于SSTR2靶点，已 有多款上市药物用于这类疾病的治疗。

5、SSTR2临床研究前景

基于Umabs DB抗体药物数据库（https://www.umabs.com/）和ParmSnap数据库显示（表1），针对SSTR2蛋白的抗体药物 研发处在早期，仅1款药物Tidutamab处于临床阶段，适应症为神经内分泌肿瘤、皮肤恶性肿瘤和小细胞肺癌，来自美国公司 Xencor, Inc.，但有报道，目前该管线的临床试验的结果并不理想。Tidutamab是一款靶向SSTR2 x CD3的双特异性抗体，通过依 赖CD3激活T细胞，对表达SSTR2的肿瘤细胞进行杀伤。过去这些年，SSTR2的药物研发已经取得较大进展，如下表，包括合成多肽 、小分子化药、融合蛋白、抗体药。

当前，抗肿瘤抗体药物已成为癌症治疗方法的重要组成，其对正常细胞的副作用小，体内靶向性分布，具有更加强的疗 效。随着对SSTR2的深入研究，越来越多的文献数据表明，SSTR2蛋白在靶向治疗肿瘤中的巨大潜力，特别是神经内分泌肿瘤。而 SSTR2蛋白的抗体药物研发也正在受到制药公司的青睐，我们期待更多的临床试验验证。因此，未来研发更为安全、有效、低副 作用的靶向SSTR2抗体药物势在必行，这也将扩宽神经内分泌肿瘤等疾病的治疗策略！

药物 靶点 在研适应症 药物类型 在研机构 最高研发状态（全球）
Lutetium Dotatate LU-177
（177镥）镥氧奥曲肽		 SSTR2 神经内分泌肿瘤；胰神经内分泌瘤；胃癌 合成多肽 北京先通国际医药科技股份有限公司；高级催化剂应用品有限公司；北京大学 批准上市
PASIREOTIDE DIASPARTATE
门冬氨酸帕瑞肽		 SSTR1；SSTR2；SSTR3 库欣综合征；肢端肥大症；垂体ACTH分泌过多 合成多肽 Novartis Europharm Ltd.；Novartis Pharma AG；北京诺华制药有限公司 批准上市
Vapreotide Acetate
醋酸伐普肽		 SSTR2；SSTR5 腹泻；食管胃静脉曲张；神经内分泌肿瘤 合成多肽 Debiopharm Group；德拜奥维森公司 批准上市
Somatostatin Acetate
醋酸生长抑素		 SSTR1；SSTR2；SSTR3 消化道出血；胰腺炎 合成多肽 德国来奥大药厂 批准上市
Somatostatin(BCN Peptides SA)
生长抑素(BCN Peptides SA)		 SSTR1；SSTR2；SSTR3 糖尿病性视网膜病变 合成多肽 BCN肽类股份有限公司 临床3期
Paltusotine SSTR2 肢端肥大症；恶性类癌综合征；神经内分泌肿瘤 小分子化药 克林提克斯医药股份有限公司 临床3期
ITF-2984 SSTR5；SSTR4；SSTR3 肢端肥大症 小分子化药 Italfarmaco SA 临床2期
Tidutamab(Xencor, Inc.) SSTR2；CD3 Merkel细胞癌；小细胞肺癌；神经内分泌肿瘤 双特异性抗体 赞科股份有限公司（(Xencor, Inc.） 临床2期
Gallium-68 satoreotide SSTR2 神经内分泌肿瘤；胰神经内分泌瘤；胃癌 合成多肽 益普生 临床2期
DG-3173 SSTR2；SSTR5；SSTR4 肢端肥大症 合成多肽 Strongbridge Biopharma Plc；Aspire Pharma Ltd. 临床2期
Dopastatin SSTR2；DRD2；SSTR5 垂体肿瘤 合成多肽 Tiburio Therapeutics, Inc. 临床2期
TBR-065 SSTR2；DRD2 肢端肥大症 融合蛋白 益普生；Tiburio Therapeutics, Inc. 临床2期
68Ga-NOTA-3PTATE-RGD SSTR2；ITGAV&ITGB3 肺癌 多肽 中国医学科学院北京协和医院 临床1期
ONO-5788 GHRH；SSTR2 肢端肥大症 小分子化药 小野药品工业株式会社 临床1期
CRN-01941 SSTR2 神经内分泌肿瘤 小分子化药 克林提克斯医药股份有限公司 临床1期
ZT 01 SSTR2 低血糖；2型糖尿病 / Zucara Therapeutics, Inc. 临床1期
Somatostatin
生长抑素		 SSTR5；SSTR4；SSTR3 / 化学药 山东新时代药业有限公司 临床申请
ONO-ST-468 SSTR2 肢端肥大症 化学药 小野药品工业株式会社 临床前

表1. 靶点SSTR2的药物研发最新进展

为鼎力协助各药企针对SSTR2靶点在NET神经内分泌肿瘤等疾病药物方面的研发 工作，CUSABIO推出SSTR2活性蛋白产品（Code: CSB-MP022725HU），助力您在SSTR2机制方面的研究或其潜在临 床价值的探索。

● Recombinant Human Somatostatin receptor type 2 (SSTR2)-VLPs (Active)

High Specificity Validated by Western Blot

The Specificity was validated by Western Blot. CSB-MP022725HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

Immobilized Human SSTR2 at 10 μg/ml can bind Anti-SSTR2 recombinant antibody (CSB-RA022725MA01HU), the EC50 is 58.13-81.28 ng/mL

TEM

The presence of VLP-like structures was confirmed by TEM

FACS Blocking

Blocking experiment on Anti-SSTR2 antibody (CSB-RA022725MA01HU) between Human SSTR2-VLPs protein and CT26/Human SSTR2 Stable Cells (CSB-SC022725HU) by Flow cytometry.

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