CEACAM5：CEACAMs家族新势力，ADC药物开发的新一代肿瘤靶点？
日期：2023-10-31 09:22:49
CEACAM5是一种肿瘤标志物，它在多种实体肿瘤表面过表达。2023年的欧洲肺癌大会（ELCC2023）上，公布了CEACAM5靶向药Tusamitamab ravtansine（SAR408701）的最新研究结果，其联合治疗CEACAM5阳性晚期非鳞NSCLC的总体缓解率（ORR）达到40%，疾病控制率（DCR）高达88%。SAR408701由靶向CEACAM5的人源化单抗（IgG1）、溶酶体降解后可裂解的连接子及强效抗微管蛋白药物美登素（DM4）组成。它是目前针对CEACAM5靶点进展最快的同类首创抗体偶联药物（ADC），其上市可期！
CEACAM5早在1965年就被用作结直肠癌肿瘤标志物，以帮助肿瘤研究，近几年随着研究的深入，CEACAM5已开始作为肿瘤靶点用于新药开发。目前，多项针对CEACAM5的药物处于临床或临床前阶段，由国内外的制药公司和科研机构合作开发，包括百济神州，普米斯生物，上海罗氏，礼新医药，Sanofi，Immunomedics, Inc.，Precision Biologics, Inc.，Merck KGaA，Stromatis Pharma，Roche，National Cancer Institute，Bavarian Nordic, Inc.等等。
1. 什么是CEACAM5？
CEACAM5（carcinoembryonicantigen-related cell adhesion molecule-5）又名CD66e或CEA，是癌胚抗原CEA相关细胞粘附分子5（点击查看“什么是CEA家族？”）。CEACAM 5蛋白是CEACAM 5基因的表达产物，具有七条特征性的细胞外Ig链和一个葡萄糖磷脂酰肌醇链，其域结构是N-A1-B1-A2-B2-A3-B3 （图1） [1]。在CEA基因家族中，研究较多，且与肿瘤发生密切相关的是CEACAM1、CEACAM5、CEACAM6和CEACAM7。其中，CEACAM1和CEACAM7在许多肿瘤中通常表现为下调或缺失，因此被认为是肿瘤抑制基因。而CEACAM5和CEACAM6在一半的肿瘤中通常表现为升高，因此被认为具有癌基因的功能[1-3]。
CEACAM 5广泛表达于内皮细胞、上皮细胞、免疫细胞等多种细胞类型表面。CEACAM 5在正常组织内主要作为细胞粘附分子，介导同质和异质性黏附。此外，与CEACAM6一样，CEACAM5还能使肿瘤细胞避免失巢凋亡（点击查看CEACAM6文章报道）。CEACAM5和CEACAM6表达上升，可破坏细胞极性分布，阻碍多种细胞的分化和成熟，从而可能导致肿瘤的发生。目前，CEACAM 5作为广谱的肿瘤标志物，可用于辅助多种肿瘤的判断，并有助于预测肿瘤的进展、恶化以及亚临床转移等情况 [1, 4-5]。
图1. CEACAM5的结构 [3]
2. CEACAM5相关的信号传导机制
2.1 CEACAM5在肿瘤中的信号传导机制
CEACAM5在大部分恶性肿瘤中高表达，且与肿瘤的发生、侵袭和转移有关。CEACAM5作为CEACAMs成员之一，其作用机制可以归纳为以下三方面：1、抗粘附作用，细胞分离是肿瘤侵袭周围组织和远处转移的第一步，在恶性肿瘤进展的过程中具有关键性的作用；2、细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）降解是肿瘤细胞迁移的重要步骤。过度的CEACAMs表达抑制癌细胞失巢凋亡，破坏细胞结构；3、激活肿瘤信号通路，CEACAMs已被证明能激活整合素信号通路，包括元素ILK，PI3K和AKT。但是，只有与GPI锚定的CEACAMs才能与α5β1整合素受体结合发挥生物效应，失去GPI锚定的可溶性的CEACAMs则无结合的能力，就会导致细胞存活信号从胞外向胞内的转导过程被阻断而引起凋亡（图2） [6]。
图2. 各种CEACAMs相互作用涉及不同肿瘤机制 [6]
2.2 CEACAM5在血小板活化中的信号传导机制
血小板在肿瘤细胞外渗和转移中起关键作用。CEACAM5/CEA可以被PI-PLC/D（磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C/D）分解，释放胞外段蛋白，即可溶性sCEA，通过激活c-Src激酶/MAP-ERK激酶信号通路转导，从而促进血管内皮细胞的粘附、扩散、增殖、迁移，以及肿瘤微血管化等行为。一项研究揭示CEACAM5胞外段（rhCEACAM5）可抑制低剂量凝血酶诱导的血小板聚集和P-选择素释放，以及抑制低剂量胶原诱导的血小板聚集。研究发现MMP-12、MMP-2、MMP-7和MMP-9这些酶不会通过剪切CEACAM5胞外段来产生对血小板功能的影响。这一发现将有助于更好地理解CEACAM5在血小板功能调节以及相关肿瘤血管生成中的作用机制 [7]。
3. CEACAM5在肿瘤研究中的作用
3.1 CEACAM5和结直肠癌研究
在正常生理情况下，外周血中CEACAM 5表达量很低，但当结肠上皮发生癌变时，它会升高，提示不良的疾病进展风险。一项研究发现，CEACAM 5升高与CRC患者的复发风险增加有关，但它并非完美的检测指标。因此，一些研究认为与CDX2联合检测可能更有助于预测患者的预后 [9]。此外，SRCAP和CEACAM5蛋白阳性表达者的术后复发转移率较高，其联合检测也可作为CRC根治术后复发转移的预测指标 [10]。总之，CEACAM 5在CRC的研究中扮演重要角色，但它通常需要与联合其它标志物一起使用，以更准确地评估患者的疾病进展。
3.2 CEACAM5和肺腺癌研究
研究发现，在对比肺腺癌患者和对照组的肺部组织进行检测后，CEACAM5在肺腺癌组织中的表达高于正常组织。通过Ualcan数据库分析显示，CEACAM5阳性组与阴性组在年龄、临床分期、淋巴结转移、肿瘤分化程度和肿瘤大小等方面存在显著差异。Kaplan-Meier生存分析表明，CEACAM5阳性表达患者的生存率较低。COX回归分析指出，CEACAM5、临床分期和淋巴结转移是影响肺腺癌预后的危险因素。此外，研究还发现CEACAM5、CEACAM6和CEACAM1在肺腺癌中呈正相关，提示它们在肺腺癌的致癌机制中可能有关联。该研究结果表明CEACAM5的高表达与肺腺癌患者不良预后相关，可能是治疗肺腺癌的潜在靶点 [11]。
3.3 CEACAM5和胃癌研究
研究通过一系列实验，确定了MGd1单克隆抗体的靶标是CEACAM5，并利用它来评估CEACAM5在胃癌患者中的表达水平，从而预测胃癌的预后。通过组织芯片和免疫组化方法，在643例胃组织中检测CEACAM5的表达，结果显示CEACAM5在正常胃粘膜、慢性萎缩性胃炎、肠化生、不典型增生和胃癌之间逐渐增加，表明CEACAM5在胃癌发展中发挥重要作用。对非癌变胃组织的随访研究发现，CEACAM5阳性患者更容易发展成胃癌，提示CEACAM5可作为潜在的胃癌生物标志物。针对143例胃癌患者的生存分析表明，CEACAM5的表达与胃癌的深度浸润呈正相关，尤其在临床分期较高的患者中（IIIA-IV）。因此，CEACAM5可作为胃癌独立的预后指标，与较差的生存期相关 [12]。
3.4 CEACAM5和乳腺癌研究
研究使用RT-qPCR方法检测了乳腺癌患者术前外周血中KRT19 mRNA和CEACAM5 mRNA标记的CTCs水平，并进行了卡方检验以分析在不同乳腺癌病理分期下CTC KRT19-positive和CTC CEACAM5-positive的表达差异。结果显示，在转移性乳腺癌（Ⅳ期）患者中，CTC KRT19-positive和CTC CEACAM5-positive的表达率显著高于乳腺导管内癌和浸润性乳腺癌（0~III期）。这些发现与先前的研究一致，表明KRT19和CEACAM5可能作为预测乳腺癌远程转移的生物标志物。对于乳腺癌，一些肿瘤特异性标志物，包括血清或肿瘤组织中的KRT19和CEACAM5，已被用于检测肿瘤转移和预测预后 [13]。
3.5 CEACAM5和其它肿瘤研究
近年来，CEACAM 5在各种癌症中的研究逐渐增多。涎腺黏液表皮样癌（Mucoepidermoid Carcinoma，MEC）是口腔颌面外科中常见的一类恶性肿瘤之一。有研究表明，在涎腺MEC组织中，高表达的CEACAM5和PCNA可能预示着肿瘤的恶性程度较高、侵袭性较强、淋巴结转移率较高以及预后不佳。对于涎腺肿瘤患者，检测CEACAM5和PCNA的表达水平可能有助于评估肿瘤的恶性程度和预后，并为治疗方案的选择提供有用的信息 [14]。此外，CEACAM5在胰腺，胆囊，女性生殖系统，甲状腺髓样癌，膀胱和前列腺肿瘤中均有过度表达。因此，CEACAM5有望作为多种肿瘤标志物和免疫治疗的靶点 [15-20]！
4. CEACAM5的临床研究应用前景
目前，有15种与CEACAM 5有关的药物在研发中，涉及不同的药物类型，如单克隆抗体，双特异性抗体，CAR T，三特异性抗体等。尽管尚未药物上市，赛诺菲Sanofi的Tusamitamab ravtansine，已处于临床三期，主要用于非小细胞肺癌。其他药物还在不同的临床阶段进行中，例如，双抗：Labetuzumab govitecan（CEACAM 5 x TOP1）、BGB-B167（CEACAM 5 x 4-1BB）、M-9140（CEACAM 5 x TOP1）、CT-109（CEACAM 5 x CEACAM6），YB-200（CEACAM1 x CEACAM 5）、CEACAM5 x CD3；三特异性抗体：PM-4008（CEACAM 5 x CD3 x CEACAM6）；CAR T：Anti-CEA CAR T cell therapy；疫苗：Cancer vaccine （CEACAM 5 x MUC1）；TF 2-targeted cancer therapy等等。这些药物的研发为CEACAM 5作为一种新型的肿瘤靶点提供了更多可能性，并具有广阔的临床应用前景。
为鼎力协助科研和药企人员针对CEACAM5的在肿瘤中的临床应用研究，CUSABIO推出CEACAM5活性蛋白（Code：CSB-MP005165HU）以及重组抗体 (Code: CSB-RA005165MA2HU)，助力您在CEACAM 5机制方面的研究或其潜在临床价值的探索。
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The high purity is greater than 95% as determined by SDS-PAGE.
Immobilized Human CEACAM5 at 2μg/mL can bind Anti-CEACAM5 recombinant antibody (CSB-RA005165MA1HU). The EC50 is 0.8955-1.719 ng/mL.
j9九游会登录入口首页 CUSABIO CEACAM5 抗体
CEACAM5/CEACAM6 Recombinant Monoclonal Antibody (Code: CSB-RA005165MA2HU)
参考文献：
[1] Zhou, Xile. Near-infrared fluorescent imaging of pancreatic cancer in mice using a novel antibody to CEACAM5. Diss. Dissertation, Kiel, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, 2021, 2021.
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[4] The Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology “https://atlasgeneticsoncology.org/gene/624/alpg-(alkaline-phosphatase-germ-cell)”.
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