组蛋白修饰：基因调控和疾病发病机制的意义

1. 什么是组蛋白修饰？

组蛋白修饰是指发生在组蛋白上的化学变化，包括在组蛋白尾部的特定氨基酸残基上添加各种化学基团，如乙酰基、甲基、磷酸基、泛素等。这些修饰不会改变 DNA 核苷酸序列，但可以调节 DNA 对转录机制的可及性。

2. 组蛋白修饰的功能

组蛋白修饰在基因调控和染色质结构中发挥着多种多样的重要功能。组蛋白修饰作为一种调控代码，有助于微调基因表达模式、维持基因组稳定性，以及在发育过程中协调细胞过程并对环境线索做出反应。

2.1 基因激活或抑制

组蛋白修饰可松弛染色质结构，使 DNA 更容易被转录机制利用，从而促进基因激活。组蛋白上特定赖氨酸残基的乙酰化可中和其正电荷，降低组蛋白与 DNA 之间的亲和力，从而提高转录活性。某些赖氨酸或精氨酸残基的甲基化也能通过创造一个有利的染色质环境来增强基因表达。

组蛋白修饰也可抑制基因表达，使染色质更加紧凑，转录沉默。特定赖氨酸残基（如 H3K9 和 H3K27）的甲基化与基因抑制有关。这些修饰会招募蛋白与修饰的组蛋白结合，诱导染色质压实，抑制转录因子和其他调控蛋白与 DNA 的结合。

2.2 染色质重塑

组蛋白修饰在染色质结构的动态重塑过程中起着至关重要的作用 ^[1]。它们是染色质重塑复合物招募的信号，可改变核小体沿 DNA 的定位和组织。这一重塑过程可改变基因的可及性，促进转录复合物在特定基因启动子或增强子上的组装。

2.3 表观遗传记忆

组蛋白修饰有助于表观遗传记忆的建立和维持。某些修饰可通过细胞分裂甚至跨代遗传，有助于基因表达模式的稳定维持。例如，在发育过程中，特定的组蛋白修饰可将基因标记为激活或抑制，确保其在不同类型细胞中的适当表达模式。

2.4 DNA 修复和复制

组蛋白修饰参与 DNA 修复和复制过程的调控。它们招募负责维护基因组完整性和协调 DNA 修复机制的蛋白质和复合体。此外，组蛋白修饰还通过组织染色质结构和促进复制机器沿 DNA 链移动，在确保 DNA 正常复制方面发挥作用。

2.5 发育过程

组蛋白修饰是胚胎发生、组织分化和细胞命运决定等各种发育过程不可或缺的组成部分。它们有助于建立特定的基因表达程序，从而指导细胞分化，确保不同类型细胞和组织的适当发育。

2.6 环境反应

组蛋白修饰可根据环境线索和刺激进行动态调节。压力、营养和暴露于毒素等外部因素可诱导组蛋白修饰发生变化，从而导致基因表达模式和细胞反应的改变。

3. 常见的组蛋白修饰及其机制

迄今为止，已发现和研究的组蛋白修饰类型众多。其中最著名和研究最广泛的组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、苏木酰化和 ADP 核糖基化。这些修饰在特定残基上的不同组合和水平，造就了组蛋白修饰功能的多样性和复杂性。

3.1 组蛋白乙酰化

组蛋白乙酰化是指乙酰辅酶 A 的乙酰基（COCH3）转移到组蛋白赖氨酸残基上的过程。组蛋白乙酰转移酶（HAT）和去乙酰化酶（HDAC）是负责写入和清除组蛋白尾部乙酰化的酶 ^[2]。组蛋白 H3 和 H4 中的赖氨酸残基是 HAT 复合物的首选目标。

这种组蛋白修饰与基因激活有关，因为它中和了赖氨酸的正电荷，导致染色质结构更加松弛，转录活性增强。它密切参与许多细胞过程的调控，包括染色质动力学和转录、基因沉默、细胞周期进展、细胞凋亡、分化、DNA 复制、DNA 修复、核导入和神经元抑制。

下表列出了部分可检测不同乙酰化组蛋白的 CUSABIO 乙酰化组蛋白抗体。

表1. CUSABIO 乙酰化组蛋白抗体

3.2 组蛋白甲基化

组蛋白甲基化特异性地发生在组蛋白 H3 和 H4 的不同赖氨酸或精氨酸残基上。赖氨酸可以是单甲基化、双甲基化或三甲基化，精氨酸可以是单甲基化或双甲基化（不对称或对称）^[3,4]。它会导致转录抑制或激活，具体取决于被甲基化的特定尾部残基及其甲基化程度。例如，组蛋白 H3 在赖氨酸 4（H3K4）、H3K36、H3K79 或精氨酸 17（H3R17）处的甲基化与转录激活有关 ^[5]。相反，组蛋白 H3 在 H3K9、H3K27 或组蛋白 H4 在 H4K20 处的甲基化通常与转录抑制有关。

组蛋白甲基化通过招募各种转录因子影响基因表达，而不是直接改变染色质结构 ^[6]。

下表列出了部分可检测不同甲基化组蛋白的 CUSABIO 甲基化组蛋白抗体。

表2. CUSABIO 甲基化组蛋白抗体

3.3 组蛋白磷酸化

组蛋白磷酸化是指在组蛋白尾部的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上添加磷酸基团。它与信号通路有关，在染色质重塑、转录激活以及细胞周期和 DNA 损伤反应等细胞过程中发挥作用。

组蛋白磷酸化由两种作用截然不同的酶调节。激酶增加磷酸基团，而磷酸酶则去除磷酸基团。磷酸化组蛋白具有多种功能，包括 DNA 损伤修复、有丝分裂和减数分裂过程中染色质压实的调节、细胞凋亡以及转录活性的调节 ^[7,8]。组蛋白磷酸化最著名的功能发生在细胞对 DNA 损伤的反应过程中，磷酸化的组蛋白 H2A（X）会在 DNA 断裂位点周围划分出大的染色质结构域 ^[9]。

下表列出了部分可检测不同磷酸化组蛋白的 CUSABIO 磷酸化组蛋白抗体。

表3. CUSABIO 磷酸化组蛋白抗体列表

3.4 组蛋白泛素化

组蛋白可通过添加泛素对赖氨酸残基进行广泛修饰，泛素的添加受一系列酶的调控，包括 E1 激活酶、E2 连接酶和 E3 连接酶。相反，去泛素化酶控制着泛素从组蛋白中的清除。组蛋白泛素化的这种动态调控在维持基因组稳定性、调节细胞周期和调控转录过程方面发挥着至关重要的作用。

3.5 组蛋白总酰化

组蛋白苏木酰化涉及组蛋白上特定赖氨酸残基与小泛素样修饰剂（SUMO）基团的共价连接。Sumoylation 可发生在各种组蛋白上，包括组蛋白 H2A、H2B、H3 和 H4 及其变体。与泛素化类似，SUMOylation 也是一个多步骤过程，由包括 SUMO 激活酶（E1）、SUMO 结合酶（E2）和 SUMO 连接酶（E3）在内的多种酶的连续作用介导。

组蛋白苏木酰化通过抑制某些高阶染色质结构的形成，在调节染色质结构方面发挥着关键作用。它是招募基因激活和抑制因子的关键信号。

3.6 组蛋白 ADP-核糖基化

组蛋白 ADP 核糖基化是指在组蛋白尾部的谷氨酸、天冬氨酸和精氨酸等多种氨基酸残基上添加 ADP 核糖分子。ADP-ribosylation 由 ADP-ribosyltransferases（ARTs）催化，是一个受 ADP-ribosyl hydrolases 调节的可逆过程。

4. 不同组蛋白修饰之间的相互影响

2000 年，Strahl 和 Allis 提出了 "组蛋白密码"，它是由单个或多个组蛋白修饰之间的相互作用形成的[10]。组蛋白修饰通常会相互串扰，影响彼此的作用。不同组蛋白修饰之间的串扰为染色质结构和基因表达的调控增加了另一层复杂性。

例如，组蛋白 H3 上丝氨酸 10 的磷酸化（H3S10ph）会阻碍组蛋白 H3 上赖氨酸 9 的三甲基化（H3K9me3），同时促进组蛋白 H4 上赖氨酸 16 的乙酰化（H4K16ac）^[11]。

Walter 等人在芽殖酵母中发现，Snf1 激酶磷酸化组蛋白 H3 上的丝氨酸 10（S10），加速了 Gcn5 乙酰转移酶对 H3 赖氨酸 14（K14）的乙酰化，从而增加了基因激活过程中 H3 与 14-3-3 蛋白 Bmh1 和 Bmh2 的相互作用 ^[12]。

Daujat 等人发现，在哺乳动物细胞中，H3 在 K18 和 K23 上的乙酰化会刺激 CARM1 甲基转移酶对精氨酸 17（R17）的甲基化，从而导致雌激素反应基因的活化 ^[13]。

此外，组蛋白修饰串联也会影响特定修饰的缺失。例如，在芽殖酵母中，Lee 和 Shilatifard 证实 RNA 聚合酶 II 相关的 Set2 甲基转移酶会甲基化 H3K36，从而建立一个标记，引导核小体在 RNA 聚合酶通过后由 Rpd3S 去乙酰化酶复合物进行 H3 和 H4 去乙酰化 ^[14]。

5. 组蛋白修饰的动态调控

组蛋白修饰由被称为 "书写者"、"擦除者 "和 "阅读者 "的酶或蛋白质的复杂相互作用进行动态调控。写入器通过酶来修饰组蛋白上的特定氨基酸残基，包括 HATs、HMTs/KMTs、PRMTs、激酶和泛素连接酶。清除剂可去除或逆转这些修饰，包括 HDAC、HDM/KDM、磷酸酶和 DUB。包括溴化结构域、染色质结构域或都铎结构域在内的阅读器可以识别和鉴定这些修饰的组蛋白残基，然后将这些信号转化为不同的下游效应。例如，溴结构域可选择性地靶向乙酰赖氨酸残基。许多染色质结合甲基化的赖氨酸，而 Tudor 结构域则结合甲基化的精氨酸。组蛋白修饰与调控蛋白之间的相互作用影响着染色质结构、基因表达和细胞过程。

6. 组蛋白修饰在疾病中的作用

组蛋白修饰的激活或失活失衡会扰乱基因表达程序，并导致与转录组异常相关的发病机制。因此，与组蛋白修饰相关的基因突变可能会导致癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病和神经退行性疾病等各种疾病的发生和发展。

异常的组蛋白修饰，如增加的组蛋白乙酰化或改变的组蛋白甲基化模式，可导致肿瘤发生。一项研究表明，在各种癌症类型中，H4K16ac 和 H4K20me3 的消耗，确定了这两种组蛋白标记是肿瘤的明显特征，以及 H4K16ac 与肿瘤进展的相关性 ^[15,16]。Seligson DB 等人发现，H3K18ac、H4K12ac 和 H4R3me2 与前列腺癌分级呈正相关 ^[17]。

表观遗传失调，包括组蛋白修饰的改变，与类风湿性关节炎 ^[18]和系统性红斑狼疮 ^[19]等自身免疫性疾病有关。组蛋白乙酰化、甲基化和磷酸化的变化会影响免疫细胞的功能、细胞因子的产生和免疫反应的调节，从而导致自身免疫性疾病的发生。

组蛋白修饰与阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病有关 ^[20,21]。组蛋白乙酰化、甲基化和磷酸化模式的改变与神经炎症、神经细胞死亡和突触可塑性受损有关，而这些正是这些疾病的标志性特征。

组蛋白修饰可通过调节心脏细胞和血管组织中的基因表达模式影响心血管健康。组蛋白乙酰化和甲基化失调与心脏肥大、心力衰竭、动脉粥样硬化和血管重塑有关。

7. 结论

组蛋白修饰是调控基因表达和染色质结构的重要表观遗传标记。这些修饰就像一种动态语言，形成了组蛋白密码，调控着包括发育、分化和疾病进展在内的各种细胞过程。了解它们的性质、功能意义、作用机制、相互影响、动态调控以及对疾病的影响，将为治疗干预开辟新的途径，并加深我们对组蛋白修饰在健康和疾病中的了解。