CD24：火热在研新药EXO-CD24，“搭载”外泌体，抵抗COVID-19？
日期：2021-12-21 09:57:27
2021年7月18日，WHO COVID-19 Database更新了以色列COVID-19在研新药EXO-CD24的II期临床数据，初步结果显示，在30名中度至重度患者中，约29名患者在接受治疗几天内康复。90%接受治疗的患者在5天内出院（点击阅读相关信息）。目前该临床数据暂未在Clinical Trial网站更新，但这一消息在以色列发行量最大的报刊《耶路撒冷邮报》上报道后，引起了海内外的关注。EXO-CD24是一种以外泌体为载体，内含CD24蛋白的试验性药物。它可通过囊泡外泌体将药物CD24递送至体内，调节细胞因子风暴，从而抵抗COVID-19。靶点CD24不仅联合外泌体，CD24-Fc融合蛋白也曾因治疗COVID-19在临床试验获得积极效果而大放异彩。如果说EXO-CD24证明安全、有效。那么，EXO作为配角，CD24将为最重要的主角！
热稳定抗原-CD24
CD24是一种热稳定抗原，属于糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的细胞表面蛋白。CD24最初被认为是B细胞的标记物，在B细胞分化早期阶段表达，同时对淋巴细胞成熟、神经系统发育及生理状态下的组织更新起到重要的作用。CD24主要表达于造血系统的细胞、神经组织以及一些特定的上皮细胞，同时也见于大多实体肿瘤、炎症组织以及自身免疫性疾病的某些细胞。众多研究发现，CD24在生理与病理状态下具有完全相反的作用——在生理状态下，CD24可抑制组织生长；但在病理状态下，CD24却促进细胞增殖。这些生理特性使得CD24在自身免疫性疾病、炎症、肿瘤等疾病的治疗研究中受到关注。
“别吃我”信号蛋白-CD24
众所周知，癌细胞会通过表达“别吃我”信号蛋白，来避免被免疫细胞杀伤或清除，从而导致肿瘤免疫逃逸。这种信号蛋白被形象的称为“别吃我”信号蛋白。早期，大多数研究人员发现CD24在多种实体瘤肿瘤细胞中高表达，但其生物学功能不清楚。2019年，一项研究揭示了CD24/Siglec-10信号通路在卵巢癌和乳腺癌肿瘤中发挥的重大作用，表明CD24与巨噬细胞上的Siglec-10（sialic-acid-binding Ig-like lectin10）互相作用，可抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，敲除CD24或Siglec-10，将促进巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤作用（图1）。因此，CD24被认为是一种新型肿瘤免疫靶点，与明星分子CD47一样，也是一种肿瘤细胞“别吃我”信号蛋白。（点击可查看CD47相关文章）
图1. CD24/Siglec-10信号通路
CD24为何成为COVID-19重要靶点？
我们先回到这个新药：EXO-CD24。首先，EXO-CD24 并不是一个抗病毒的药物，而是作为一款尚在试验当中的免疫治疗药物。这个药的本质是一种包裹着CD24的外泌体。外泌体（exosomes）是一种细胞分泌的微小膜泡，广泛分布于各种体液中，外泌体可以携带多种蛋白质、脂类、DNA和RNA等信息，形成一种细胞-细胞间的信号传递。真正起效的还是CD24，它可以通过多种机制调节人体的免疫反应。CD24正是凭借其良好的抑制免疫风暴的能力，被用于治疗中至重症新冠患者。这并非CD24第一次因抑制免疫风暴而用于新冠治疗的药物，在此之前还有CD24-Fc。
2020年11月，默沙东（Merck）宣布以4.25亿美元的预付款收购美国公司昂科免疫（OncoImmune）药物CD24-Fc，但考虑到新的试验及相应规模的生产，至少到2022年上半年才能完成。2021年4月15日，默沙东宣布暂停CD24-Fc治疗新冠住院患者的临床研究，但 CD24-Fc其他适应症不受影响。早在去年，昂科免疫公布了III临床中期数据，203例患者接受CD24-Fc治疗，降低死亡率超过50%。
因抑制免疫风暴而用于新冠治疗的药物，还有妥珠单抗和激素类药物。但对于靶向单一细胞因子通路的妥珠单抗，重症患者的临床益处目前不是很明朗。从机制上来看，CD24比IL-6/IL-6R等单一细胞因子作为靶点的潜力更大，但不管是CD24-Fc或EXO-C24治疗COVID-19，其具体临床益处仍需继续临床验证。
CD24最新临床研究进展
来自Clinical Trials的数据表明，针对CD24的临床药物已有4款在研项目，适应症主要为COVID-19。来自药渡的数据表明，其中2款已处于临床阶段，分别是CD24-Fc，EXO-CD24。除了用于COVID-19，药物CD24-Fc还用于骨髓增生异常综合征，急性淋巴细胞白血病，白血病等多种免疫类型疾病治疗。因此，CD24作为新型的免疫调节分子，不仅仅是作用于COVID-19，大量研究已表明CD24在恶心肿瘤细胞中高表达，参与调节细胞免疫应答，提示CD24有望作为抗肿瘤治疗的潜力靶标。同样，我们期待更多基于CD24靶向药能在COVID-19的临床研究中有更重要的突破，这将使得CD24这个靶点再次大放异彩。
| 临床项目 | 临床状态 | 适应症 | 临床阶段 | 招募数 | 研发公司 |
|---|---|---|---|---|---|
| CD24Fc (MK-7110) as a Non-antiviral Immunomodulator in COVID-19 Treatment (MK-7110-007) | Completed | 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）; 骨髓增生异常综合征; 急性淋巴细胞白血病; 急性髓细胞样白血病; 移植物抗宿主病; 造血干细胞移植; 白血病; HIV感染; 黑色素瘤; 血脂障碍; |
Phase 3 | 234 | OncoImmune, Inc. |
| A Phase II Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Exosomes Overexpressing CD24 to Prevent Clinical Deterioration in Patients With Moderate or Severe COVID-19 Infection | Active, not recruiting | 新型冠状病毒肺炎（COVID-19） | Phase 2 | 155 | Eli Sprecher, MD |
| Safety and Efficacy of Exosomes Overexpressing CD24 in Two Doses for Patients With Moderate or Severe COVID-19 | Recruiting | 新型冠状病毒肺炎（COVID-19） | Pre-clinical | 90 | Athens Medical Society |
| Evaluation of the Safety of CD24-Exosomes in Patients With COVID-19 Infection | Recruiting | SARS-CoV-2 | Pre-clinical | 35 | Tel-Aviv Sourasky Medical Center |
数据来源：Clinical Trials
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The Validated Data of CD24-Nanoparticle (Active)
Purity was greater than 95% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized human CD24 at 2 μg/ml can bind anti-CD24 recombinant Monoclonal Antibody (CSB-RA004902A0HU). The EC50 is 5.409-8.219 ng/ml.
参考文献：
[1] Sprecher, Eli. "A Phase II Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Exosomes Overexpressing CD24 to Prevent Clinical Deterioration in Patients With Moderate or Severe COVID-19 Infection."(2021).
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