IL-17A：白细胞介素-17家族代表性靶点，助力炎症、免疫、肿瘤性皮肤病治疗！
日期：2023-04-19 08:43:06
2023年3月25日，国内首款抗IL-17A单抗（赛立奇单抗Xeligekimab，GR1501）获批上市，来自重庆智翔金泰公司。GR1501是一款重组全人源抗体，通过抗体特异性结合血清中的IL-17A蛋白，阻断IL-17A与IL-17RA的结合，抑制炎症的发生和发展，能有效治疗银屑病、脊柱关节炎等自身免疫性疾病。此次上市标志着，我国银屑病治疗市场，全部依赖进口药物治疗格局或将被打破。凭借优异临床疗效，IL-17A已成为了国内外治疗炎症性疾病，尤其是银屑病的不可或缺的靶向药物。
未来，随着国产IL-17A单抗药物陆续上市，预计到2030年，国内IL-17A单抗市场规模将达到50亿元以上，行业发展前景广阔，尤其是那些成功率先获批上市的制药企业，将成为竞争中的佼佼者，赢得更多市场份额。
1. 白细胞介素-17家族
白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）家族是一类重要的促炎症因子，可以促进多种细胞释放炎性因子（IL1、IL6、IL17和IL23），促进细胞增殖和促血管生成 [1]。IL-17家族作为参与慢性炎症和炎症相关肿瘤发生和发展的重要炎症因子，主要由活化的CD4+T辅助细胞即Th细胞产生 [2]。目前发现IL-17家族至少包括6个家族成员，分别是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。IL-17家族通过与相应的同源或异二聚体受体（IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD和IL-17RE）结合发挥生物学效应 [3]（图1）。IL-17A即通常所说的IL-17，是Th17细胞发挥作用的主要执行者，可促进炎症反应的发生，在自身免疫病、炎症、肿瘤以及移植排斥反应中发挥重要作用 [2]。
图1. IL-17家族细胞因子介导的炎症性疾病发病 [3]
2. 什么是IL-17A?
IL-17A是一种细胞因子，属于白细胞介素17家族。IL-17A最初称为CTLA-8，它由T细胞和其他类型的免疫细胞产生，并在免疫系统中发挥重要作用 [4]。IL-17A主要由Th17细胞产生，其他细胞包括CD8+T细胞、γδT细胞、NK细胞及中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞也表达IL-17A [5]。IL-17A在炎症和自身免疫性皮肤病中的作用已被广泛报道，如银屑病、特应性皮炎（AD）、白癜风、系统性红斑狼疮、恶性黑色素瘤常见皮肤病 [6]。此外，IL-17家族是衔接肿瘤与炎症的关键炎症因子之一，而IL-17A则是该家族中最具代表性的成员 [7]。因此，IL-17A被认为是炎症相关皮肤病及癌症的重要媒介。
3. IL-17A在炎症中的作用机制
IL-17A作为IL-17家族中主要的炎性介质，是目前该家族中研究的最为清楚的成员，它可以诱导炎症性基因的表达，同时也参与多种免疫相关疾病的炎症性发病机制。此外，IL17A异常表达与多种恶性肿瘤的发生发展相关，在不同恶性肿瘤中IL17A可通过不同信号通路，发挥抑癌基因或者原癌基因的作用。
在银屑病中，IL-23/Th17/IL-17A轴是其发病的关键环节，IL-17A与其角质形成细胞表达受体（IL-17R）结合，促进了角质形成细胞的异常分化和增殖，以及趋化因子（CXCL1，CXCL2和CCL20）的表达，Th17和树突状细胞向皮肤的募集及抗菌肽的表达增强，细胞粘附分子的表达减少，导致皮肤屏障功能破坏 [8-9]（图2）。在特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）中，AD儿童的IL-17A、IL-17E、IL-17F和IL-23血清浓度均升高，且与疾病的严重程度有关 [11]。
图2. IL-17A在银屑病中的作用机制 [9]
在强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）中，疾病活动度高的患者其IL-17A表达水平越高，而IL-35水平越低。IL-17A与IL-35作为一对有着密切联系的促炎/抗炎细胞因子，于生理状态下两种细胞因子的表达水平处于相对平衡状态，一旦平衡失调可诱发一系列自身免疫系统病症 [12]。此外，IL-17的高度表达，可造成皮肤细胞与组织的损伤，导致黑素细胞功能破坏，皮肤色素出现脱失，产生白斑，从而导致白癜风的产生 [13]。
在黑色素瘤中，IL-17A可促进间质细胞、纤维细胞和肿瘤细胞中PGE2、VEGF等血管生成因子的分泌而使细胞间粘附分子高表达，通过IL-17-VEGF途径，促进肿瘤血管生成（图3） [16]。在结直肠癌中，IL-17A高表达，Th17细胞诱导TGF-β、CXCR3、CCR6、IL-6等免疫抑制介质的产生，促进结直肠癌的发生 [17]。在卵巢癌中，敲低IL-17A可能通过抑制IL-17-STAT3信号通路，抑制VEGF-A的表达，抑制肿瘤细胞增值 [18]。
图3. IL-17A在黑色素瘤中的作用机制 [16]
4. IL-17A在疾病治疗中的作用
IL-17A作为近些年以来新发现的细胞因子，其强大的促炎功能可以介导和维持炎症反应。炎性细胞及相关炎症因子是肿瘤微环境的重要组成部分。目前，IL-17A在炎症和自身免疫性皮肤病中的作用已被广泛报道，而IL-17A在肿瘤的形成中，存在正反两方面的研究证据，其确切作用有待阐明。
4.1 IL-17A与炎症性疾病
4.1.1 银屑病
银屑病是一种由遗传、环境、免疫等多种因素介导的慢性炎症性皮肤病。目前已知的参与银屑病的多种炎症细胞分泌的细胞因子包括IL-17A、IL-8、IL-21、IL-6、IL-25、IL-19、IL-36、TNF-α等。IL-17A等在银屑病免疫学发病机制中占有重要地位，目前已有相应的靶向IL-17A的药物单抗，能快速有效治疗中重度银屑病，包括司库奇尤单抗、依奇珠单抗、古塞奇尤单抗等 [19]。
4.1.2 强直性脊柱炎
强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一种慢性炎症性自身免疫性病症，疾病进展可出现关节强直、脊柱畸形。AS遗传危险因素主要有TBX21、IL-27、PTGER4、NKX2-1、IL-12B、IL-7R、IL-6R、IL-1R2、IL-1R1等，这些因素多与适应性免疫效应细胞介导的白介素IL-17A免疫有关。目前，IL-17A在AS中的作用受到了广泛关注，AS患者关节、滑液、血清与CD4+T淋巴细胞内IL-17A呈高表达，一系列IL-17A相关基因已经被确定为AS发展的危险因素 [20]。
4.1.3 系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是由于患者身体免疫系统持续激活，释放大量细胞因子以及自身抗体，导致的组织损害。Th17细胞参与了系统性红斑狼疮的发病机制，在诱导炎症反应及脏器损害中有着关键作用。研究显示，血清IL-17、IL-23及HMGB1在SLE患者中显著高表达，且与疾病活动性密切相关，表明IL-17与SLE发病机制或控制病情有关 [21]。
4.2 IL-17A与肿瘤
4.2.1 黑色素瘤
IL-17A及Th17在黑色素瘤中的作用复杂。研究表明，小鼠肿瘤模型中，Th17细胞能够激活内源性细胞毒性CD8+T细胞，从而消除小鼠黑色素瘤 [22]。还有研究报道，Th17细胞介导晚期B16黑素瘤的破坏，其治疗效果严重依赖于干扰素（IFN）的产生 [23]。IL-17A的促肿瘤作用是通过IL-6-Stat3信号通路直接作用于肿瘤细胞实现 [24]。另有数据提示，IL-17A和IL-23表达高于普通良性痣，提示IL-17A、IL-23可能参与皮肤黑色素瘤，并对黑色素瘤的侵袭性产生影响 [25]。
4.2.2 结肠癌
利用已建立的稳定转染小鼠IL-17全长基因的小鼠结肠癌细胞（C26/pc DNA3.1-IL-17），学者发现C26/pc DNA3.1-IL-17细胞接种小鼠体内后，荷瘤小鼠的肿瘤生长速度降低，明显小于C26/pc DNA3.1细胞组及C26细胞组。接种C26/pc DNA3.1的小鼠脾淋巴细胞表达更高水平的IFN-γ、IL-4、GATA-3、ROR-γt、IL-10。研究表明IL-17在小鼠体内具有明显的抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用与增强机体免疫应答有关 [26-27]。
4.2.3 卵巢癌
通过人上皮性卵巢癌细胞株SKOV3建立裸鼠人上皮性卵巢癌移植瘤模型，将造模成功的裸鼠随机分成对照组和IL-17-siRNA组，研究发现，IL-17-siRNA组的肿瘤体积显著小于对照组，IL-17-siRNA组的细胞凋亡率显著升高。IL-17-siRNA组的p-JAK和p-STAT3表达显著降低，Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的表达显著升高。因此，抑制IL-17A表达，可促进肿瘤组织细胞凋亡，减缓卵巢癌的发展 [28-29]。
5. IL-17A的药物研究进展
全球已有4款IL-17靶向药物批准用于治疗银屑病和强直性脊柱炎。IL-17A已成为炎症性、自身免疫性和肿瘤性皮肤病治疗重要靶点。来自Pharmsanp数据显示，更多选择性靶向IL-17A的生物制剂处于临床研究阶段，主要用于银屑病、脊柱炎、系统性红斑狼疮、恶性黑色素瘤等炎症引起的免疫系统疾病的治疗。目前，国内恒瑞医药、英迈生物、三生国建、君实医药、康方生物等制药企业研发的IL-17A单抗药物均已进入临床III或II试验阶段（表1）。IL-17A作为白介素-17家族新生代靶点，自身免疫疾病是IL-17药物研发的主场，这将为多种免疫疾病尤其是银屑病治疗带来福音！
| 药物名称 | 靶点 | 药物类型 | 在研机构 | 全球最高研发状态 | 中国最高研发状态 |
|---|---|---|---|---|---|
| Ixekizumab | IL17A | 人源化单克隆抗体 | 礼来制药 | 批准上市 | 批准上市 |
| Secukinumab | IL17A | 全人源单克隆抗体 | 诺华制药 | 批准上市 | 批准上市 |
| Bimekizumab | IL17 | 人源化单克隆抗体 | UCB | 批准上市 | 临床三期 |
| Netakimab | IL17 | 嵌合单克隆抗体； 人源化单克隆抗体 |
Biocad | 批准上市 | 临床三期 |
| Xeligekimab | IL17A | 全人源单克隆抗体 | 智翔金泰 | 申请上市 | 申请上市 |
| Gumokimab | IL17A | 单克隆抗体 | 中山康方 | 临床三期 | 临床三期 |
| SSGJ-608 | IL17A | 人源化单克隆抗体 | 三生国健 | 临床三期 | 临床三期 |
| Secukinumab biosimilar | IL17A | 全人源单克隆抗体； 生物类似药 |
百奥泰 | 临床三期 | 临床三期 |
| Vunakizumab | IL17A | 人源化单克隆抗体 | 恒瑞医药 | 临床三期 | 临床三期 |
| Recombinant anti-lL 17A humanized monoclonal antibody | IL17A | 人源化单克隆抗体 | 君实生物 | 临床二期 | 临床二期 |
| Recombinant human IL-17A/F humanized antibody | IL-17F; IL17A | 人源化单克隆抗体 | 丽珠医药/鑫康合 | 临床二期 | 临床二期 |
| Sonelokimab | IL-17F; IL17A | 纳米抗体 | Ablynx Nv | 临床二期 | 无申报 |
| QX002N | IL17A | 生物药 | 荃信生物 | 临床二期 | 临床二期 |
| HB-0017 | IL17 | 生物药 | 华博生物/华奥泰 | 临床二期 | 临床二期 |
| JNJ-63823539 | IL17A; TNFα | 双特异性抗体 | 杨森 | 临床一期 | 无申报 |
| ZL-1102 | IL17A | 片段抗体 | 再鼎医药/Crescendo | 临床一期 | 临床一期 |
| CMAB-015 | IL17A | 生物类似药 | 迈博太科 | 临床一期 | 临床一期 |
| UCB-0159 | IL17A; TNF | 双特异性抗体 | UCB | 临床一期 | 无申报 |
| JNJ-61178104 | TNFα; IL17A | 双特异性抗体 | 杨 森 | 临床一期 | 无申报 |
| SCH-900117 | IL17A | 人源化单克隆抗体 | 默沙东 | 无进展(临床一期) | 无申报 |
| Perakizumab | IL17 | 人源化单克隆抗体 | 罗氏 | 无进展(临床一期) | 无申报 |
| Tibulizumab | BAFF/BLy; IL17A | 双特异性抗体 | 礼来制药 | 无进展(临床一期) | 无申报 |
| RO-7040547 | IL13; IL17A | 双特异性抗体 | 基因泰克 | 无进展(临床一期) | 无申报 |
| Afasevikumab | IL17 | 全人源单克隆抗体 | Novimmune Sa | 无进展(临床一期) | 无申报 |
| ABBV-257 | IL17;TNFα | 免疫球蛋白； 双特异性抗体 |
Abbott Laboratories |
无进展(临床一期) | 无申报 |
| BCD-121 | IL17; TNFα | 全人源单克隆抗体 | Biocad | 无进展(临床一期) | 无申报 |
| LQ-025 | IL17A | 纳米抗体 | 洛启生物 | 临床前 | 临床前 |
| Ori-Ab-004 | IL17A | 单克隆抗体 | 原启生物 | 临床前 | 临床前 |
| Secukinumab biosimilar | IL17A | 单克隆抗体 | 博安生物 | 临床前 | 无申报 |
| LQ-026 | IL17A; TNFα | 双特异性抗体 | 洛启生物 | 临床前 | 临床前 |
| LNR-653.1 | PGF; VEGF; IL17A | 双特异性抗体 | Biophtha lnc | 临床前 | 无申报 |
| ABM-125 | IL17 | 单克隆抗体 | Abeome Corp | 临床前 | 无申报 |
| SCT-650A | IL17 | 单克隆抗体 | 神州细胞 | 临床前 | 临床前 |
| BH-1657 | IL17; TNFα | 双特异性抗体 | 韩美药品株式会社 | 临床前 | 无申报 |
| ND-016 | IL17; TNFα; IL5RA; CD3 | 三特异性抗体； | Numab Therapeutics Ag | 临床前 | 无申报 |
| anti-IL-17A humanized monoclonal antibody | IL17A | 人源化单克隆抗体 | 方坦思 | 临床申请 | 临床申请 |
| CNTO-6785 | IL17A | 全人源单克隆抗体 | Morphosys Ag/杨森 | 临床申请 | 临床申请 |
| CJM-112 | IL17A | 全人源单克隆抗体 | 诺华制药 | 临床申请 | 临床申请 |
表1. IL-17A的药物研究进展
为鼎力协助各药企针对IL-17A靶点在银屑病等自身免疫疾病药物方面的研发工作，CUSABIO推出IL-17A活性蛋白、抗体、试剂盒系列产品，助力您在IL-17A机制方面的研究或其潜在临床价值的探索。
IL-17A蛋白：
Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A)(T26A) (Active)
-SDS.jpg)
The high specifity was validated by western blot. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
-AC1.jpg)
Immobilized Human IL17A at 2 μg/ml can bind Anti-IL17A recombinant antibody (CSB-RA624104MA1HU), the EC50 is 1.818-2.170 ng/mL.
| 产品名称 | 货号 | 规格 |
|---|---|---|
| Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A)(T26A) (Active) | CSB-BP624104HU(M) | 100ug/20ug |
| Recombinant Rat Interleukin-17A(Il17a) | CSB-EP717213RA | 1mg/100ug/20ug |
| Recombinant Human Interleukin-17A protein(IL17A) | CSB-AP001851HU | 500ug/100ug/5ug |
| Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A) (Active) | CSB-AP004331HU | 1mg/500ug/50ug/10ug |
| Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A) (Active) | CSB-AP004341HU | 1mg/500ug/50ug/10ug |
| Recombinant Human Interleukin-17A & Interleukin-17F(IL17A & IL17F) (Active) | CSB-AP004701HU | 1mg/500ug/50ug/10ug |
| Recombinant Mouse Interleukin-17A(Il17a),partial (Active) | CSB-AP004781MO | 1mg/500ug/50ug/10ug |
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