两种类型的巨噬细胞：M1型和M2型巨噬细胞
日期：2023-11-28 09:18:56
巨噬细胞是常见的噬菌细胞，属于免疫细胞的一种。它是一种分布在组织中的白细胞，起源于单核细胞。巨噬细胞具有可塑性和多功能性的特点。它在清除老化或凋亡细胞、吞噬与免疫相关的复合物和病原体，以及维持体内稳态方面发挥着重要作用。巨噬细胞的表型和功能可能会受到微环境的极化影响。
图1. 巨噬细胞的可塑性
1. 巨噬细胞分类
根据巨噬细胞的活化状态和功能，它们可以分为M1型（经典活化巨噬细胞）和M2型（替代活化巨噬细胞）[1] [2]。
IFN-γ可以将巨噬细胞分化为促炎性的M1巨噬细胞。与IFN-γ不同，Th2细胞产生的IL-4 [3]可以将巨噬细胞转化为抑制炎症的M2型巨噬细胞。
M1巨噬细胞的作用是分泌促炎性细胞因子和趋化因子，呈递抗原，从而参与积极的免疫应答，作为免疫监视的功能。它产生的主要促炎细胞因子是IL-6、IL-12和TNF-alpha。
M2巨噬细胞主要分泌Arginase-I、IL-10 [4] [5] 和TGF-β等抗炎细胞因子，具有减少炎症和促进肿瘤生长及免疫抑制功能 [6]。它在伤口愈合和组织修复中发挥重要作用。
总之，巨噬细胞是一把“双刃剑”，它既可以阻止癌细胞的扩散，也可以帮助癌细胞的生长和扩散。在特定的微环境中，M1和M2巨噬细胞也可以相互转化 [7]。
图2. 巨噬细胞的类型
2. 巨噬细胞功能的两个方面
巨噬细胞在肿瘤杀伤方面的积极作用：活化的巨噬细胞产生TNF、水解蛋白酶、干扰素和过氧化物，直接杀伤或抑制肿瘤细胞的生长。活化的巨噬细胞分泌IL-1并激活T细胞产生各种抗肿瘤的细胞毒性淋巴细胞，这些细胞可以直接杀伤肿瘤，或者通过活化的LAK细胞、肿瘤浸润淋巴细胞或NK细胞与巨噬细胞合作来杀伤肿瘤。
巨噬细胞促进肿瘤生长和转移：巨噬细胞促进肿瘤生长和转移的机制是，巨噬细胞产生肿瘤生长促进物质，如肿瘤血管生长因子、人类肿瘤单克隆细胞生长因子和一些酶和激活因子，可以分别导致肿瘤血管生成和促进肿瘤细胞扩张。
另一方面，巨噬细胞分泌的酶破坏了肿瘤周围的组织，促进了肿瘤细胞的增殖和转移。巨噬细胞的恶性转化也导致肿瘤转移。
3. 影响巨噬细胞极化的转录因子和信号通路
巨噬细胞的表型和功能极化受多种因素调控。影响巨噬细胞极化的信号传导体和转录活化因子如下：STATs、干扰调节因子（IRFs）、核因子（NF-kappab）、激活蛋白（AP1）、过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR-gamma）和cAMP响应元结合蛋白（CREB）。它们相互作用以调节巨噬细胞的表型。
图3. 影响巨噬细胞极化的因素
Notch通路通过控制基因表达调控巨噬细胞极化，从而调节免疫应答。
髓源性巨噬细胞在LPS和toll样受体的刺激下激活Notch1和NF-kappab，从而使m1型巨噬细胞极化。Notch1依赖性M1极化的一种分子机制是NICD1对M1型基因的反激活，从而产生Notch1激活的效应 [8]。此外，IRF5与M1巨噬细胞极化有关，可被动脉粥样硬化中的炎症刺激 [9]，IRF5蛋白的硝化作用可抑制IRF5靶向的M1巨噬细胞信号基因激活 [10]。
JAK-STAT信号通路也与巨噬细胞的表型活性密切相关 [11]。IFN(干扰素)通过这一信号通路起作用。IFN-γ可诱导M1巨噬细胞极化。IFN-α/IFN-β介导的信号通路在巨噬细胞极化中的作用尚不清楚，但已知在一定条件下可增强抗炎作用。
PI3K通路在巨噬细胞的存活中起着重要作用 [12]。不同AKt激酶对巨噬细胞极化的影响不同。其中，AKt1可被PI3K激活，AKt1消融导致m1型巨噬细胞极化，AKt2消融导致m2型巨噬细胞极化 [13][14]。
除了上述信号通路外，线粒体生物合成在巨噬细胞极化过程中也起着重要作用 [15]。此外，HGF通过激活JAK2/STAT3信号通路，促进巨噬细胞从M1向M2的转化。但其分子机制尚不清楚。
4. 跨度巨噬细胞标记
CD68和CD11b是巨噬细胞的总标记。对于M1和M2巨噬细胞，它们有特定的标记。
4.1 M1巨噬细胞标记
M1巨噬细胞可以选择CD80、CD86、CD64、CD16和CD32作为标记。此外，M1中的一氧化氮合酶（iNOS）的表达也可以作为表型标记。
● CD80
CD80，又称B7、B7.1或BB1，是T淋巴细胞激活抗原。它的分子量为60 kD。它与CD86协同作用，激活T淋巴细胞，在自身免疫监测、体液免疫应答和移植应答中发挥重要作用。
● CD86
CD86，又称B7.2，是T淋巴细胞激活抗原，分子量为80 kD，可以在树突状细胞、单核细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞中表达。CD86与其配体CD28和CTLA4相互作用，诱导T淋巴细胞增殖并产生IL-2。
● CD64
CD64，又称高亲和力免疫球蛋白γ Fc受体Ⅰ，具有先天免疫反应和适应性免疫反应的功能。
● CD32
CD32也称为低亲和力免疫球蛋白γ Fc区域受体Ⅱ-b，参与免疫复合物的吞噬和B细胞对抗体生成的调控。
4.2 M2巨噬细胞标记
CD163和CD206是鉴定M2巨噬细胞的主要标记 [16] [17] [18]。与M2型细胞相关的表面标记还包括CD68。与标记CD68相比，CD163对巨噬细胞更具选择性，因此CD163可以作为M2型巨噬细胞的高度特异性标记 [19]。
此外，精氨酸酶1（Arg1）[20]和DECTIN-1也是用于鉴定M2巨噬细胞的理想表型指标。
研究还显示，FIZZ1、Ym1和Ly6C [21] [22]也可以用作与M1或M2巨噬细胞亚群相关的表面标记。
● CD206
CD206，也称为甘露糖受体1，是一种主要存在于巨噬细胞和未成熟树突状细胞中的C型凝集素。它促进巨噬细胞的活化、抗原呈递和免疫反应 [23]。
● CD163
CD163是高度特异的M2型肿瘤相关巨噬细胞标记，主要在单核细胞和巨噬细胞表面表达。CD163属于富含半胱氨酸的B家族类蛋白。它仅在单核巨噬细胞系中表达。
CD163不仅可以抵抗炎症，还作为肿瘤相关巨噬细胞家族成员，在肿瘤增殖和转移方面发挥重要作用。研究表明，CD163与乳腺癌、膀胱癌、肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤密切相关 [24]。CD163的浸润程度影响肿瘤的增殖、侵袭、转移和预后。
● CD68
CD68参与巨噬细胞的吞噬活性。从内体和溶酶体快速循环到质膜上，这可能允许在选择素底物或其他细胞上识别它。
最近的研究表明，仅在髓系细胞中表达MS4A4A，且在单核细胞衍生的M1和M2巨噬细胞中调节不同 [25]，可以用作区分M1和M2巨噬细胞的标记。
在M1或M2巨噬细胞中最显著的基因中，CD38、Gpr18和Fpr2是新的M1标记，而Egr2和C-MYC是M2标记。基于CD38/Egr2的流式细胞术可以区分M1和M2巨噬细胞，并且在经典的iNOS、精氨酸酶-1和CD206表型标记方面具有优势 [26]。
5. 巨噬细胞与疾病
巨噬细胞参与组织中病原体的清除。当激活时，巨噬细胞可以吞噬和杀灭病原微生物，释放促炎因子，并收集和激活淋巴细胞以诱导适应性免疫反应。
巨噬细胞功能异常可能导致多种疾病。M1型巨噬细胞不仅与传染病和炎症性疾病有关，还与动脉硬化和胰岛素抵抗等代谢性疾病有关。M2巨噬细胞也与多种疾病的发展有关。
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