癌症中的信号转导
我们身体的细胞也不断地接收来自其他细胞的信号，同时生物体也不断地接收来自环境的信号。这些信号对于维持细胞的生存和功能非常重要，能够刺激重要的事件（如细胞分裂和分化）。信号转导是一种通过细胞传递化学或物理信号的过程。
癌症是指一类大量疾病的总称，其特征是发展出异常细胞，这些细胞无法受控地分裂，并且具有渗入和破坏正常组织的能力。如图1所示，大多数癌症起源于上皮细胞（尤其是实体肿瘤），在肺、皮肤、乳房、肝脏和胰腺等器官中表现为癌症。肿瘤扩大后，肿瘤核心失去氧气和营养物质的供应，导致新血管的生长（血管生成），从而恢复对营养和氧气的供应。随后，肿瘤细胞可以发展出侵犯超越其正常界限的组织的能力，进入循环系统，并在其他部位形成新的肿瘤（转移），这是恶性肿瘤的定义特征。
图1. 癌症恶化
*此图表来自冷泉港医学透视杂志 [1]
癌症的发展涉及连续的遗传和表观遗传改变。连续的遗传改变导致异常的信号转导。涉及癌症的常见信号通路如下：
● Wnt信号通路：Wnt信号通路通过调节内源性干细胞的行为，对组织的发育和稳态起关键作用。异常的Wnt信号在许多癌症的发起、维持和发展中被描述为一个关键因素，通过影响癌症干细胞（Cancer Stem Cells，CSCs）的行为 [2]。Wnt通路通常分为β-连环蛋白依赖的（经典）信号和非依赖的（非经典）信号 [3]。非经典信号进一步分为非经典平面细胞极性（planar cell polarity，PCP）通路和非经典Wnt/钙通路。
● Hedgehog（Hh）信号通路：Hedgehog（Hh）信号通路在从果蝇到人类的物种中高度保守。它对正常胚胎发育至关重要，并可能在各种人类癌症中异常激活 [4] [5]。在哺乳动物中，Hh信号在早期胚胎发育的定型和极性事件以及特定器官和组织的形态发生中起调节作用。该通路随后在大多数成体组织中被沉默，但可以在受伤后重新激活，促进修复和再生 [6]。
● 酪氨酸激酶受体通路：酪氨酸激酶受体（RTKs）是酪氨酸激酶的一个亚类，在细胞生长、运动、分化和代谢等各种细胞过程中发挥重要作用。目前，已知人类存在58种RTKs，如EGFR、HER2/ErbB2和MET等。在人体中，异常的RTK激活会导致多种人类疾病。其中，癌症是最常见的，并通常由四种主要机制引起：功能增强突变、基因组扩增、染色体重排和/或自分泌激活 [7] [8]。
● 转化生长因子-β通路：转化生长因子-beta（TGF-β）信号传导是一种重要的细胞通路，在组织维持中发挥关键作用。特别是在炎症和肿瘤发生过程中，通过调节细胞生长、分化、凋亡和稳态来发挥作用 [9]。在进展的肿瘤中，TGF-β信号通路通过促进血管生成、上皮间质转化和免疫逃逸来诱导肿瘤侵袭和转移 [10]。
● 核因子-κB信号通路：核因子-κB（NF-κB）转录因子及其激活的信号通路是先天性和适应性免疫应答的中心协调者 [11]。NF-κB激活有两条途径，即经典和非经典途径，需要与适配蛋白、磷酸化和泛素酶等复杂的分子相互作用 [12]。最近，人们越来越清楚NF-κB信号通路在癌症的发展和进展中也起着关键作用。NF-κB提供了炎症和癌症之间的机制联系，并且是控制潜在恶性和恶性细胞抵抗基于凋亡的肿瘤监测机制能力的重要因素。
参考文献：
[1] Sever R, Brugge JS. Signal transduction in cancer [J]. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015, 5(4):a006098.
[2] Yann Duchartre, Yong-Mi Kim, and Michael Kahn. The Wnt Signaling Pathway in Cancer [J]. Crit Rev Oncol Hematol. 2016, 99: 141-149.
[3] Zhan T, Rindtorff N, Boutros M. Wnt signaling in cancer. Oncogene [J]. 2017, 36(11):1461-1473.
[4] Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila [J]. Nature. 1980, 287(5785): 795-801.
[5] Ingham PW, McMahon AP. Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles [J]. Genes Dev. 2001, 15(23): 3059-87.
[6] McMillan R, Matsui W. Molecular pathways: the hedgehog signaling pathway in cancer [J]. Clin Cancer Res. 2012, 18(18):4883-8.
[7] Lemmon MA, Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases [J]. Cell. 2010, 141:1117-34.
[8] Zhenfang Du & Christine M. Lovly. Mechanisms of receptor tyrosine kinase activation in cancer [J]. Mol Cancer. 2018, 17, 58.
[9] Itatani Y, Kawada K, Sakai Y. Transforming Growth Factor-β Signaling Pathway in Colorectal Cancer and Its Tumor Microenvironment [J]. Int J Mol Sci. 2019, 20(23):5822.
[10] Chen Y, Di C, Zhang X et al. Transforming growth factor β signaling pathway: A promising therapeutic target for cancer [J]. J Cell Physiol. 2020, 235(3):1903-1914.
[11] Michael Karin. Nuclear factor-κB in cancer development and progression [J]. Nature. 2006, 441, pages431-436.
[12] Mohammad Reza Zinatizadeh, Bettina Schockb, Ghanbar Mahmoodi Chalbatani. The Nuclear Factor Kappa B (NF-kB) signaling in cancer development and immune diseases [J]. Genes & Diseases. 2020.
