肝细胞癌
肝细胞癌是世界上第五常见的癌症，也是最常见的原发性肝癌类型。长期患有肝病的人群患肝细胞癌的风险较高。目前，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）仍然是全球最重要的HCC风险因素，但在未来几年内它们的重要性可能会下降 [1]。肝细胞癌的发病率正在上升，这主要归因于丙型肝炎感染的增加。
慢性肝病患者存在持续的肝脏炎症、纤维化和异常肝细胞再生。这些异常可以导致肝硬化，并促进一系列基因和表观遗传事件的发生，最终导致非典型结节的形成 [2]。肝细胞癌细胞积累体细胞DNA变异，包括突变和染色体异常。人类肝癌发生过程中的关键分子和组织学改变如图1所示。星号（*）表示高水平的DNA扩增。在非增殖类别中，CTNNB1突变的肿瘤富集了免疫排除。AFP代表α-胎蛋白，HBV代表乙型肝炎病毒，HCV代表丙型肝炎病毒。
图1. 肝细胞癌的主要遗传学改变和分子分型
*此图表来自N Engl J Med [2] 的出版物
如图1所示，TERT启动子的突变是最常见的遗传改变，约占[3]病例的60%。它们可在不典型增生结节中检出，且TERT启动子是反复出现的。本文根据NCG（分析癌基因的可重复性、同源性和网络特性）提供的信息，列出了与肝细胞癌相关的部分蛋白。
在此，我们展示了参与肝细胞癌发生机制的几个关键靶点，包括：
● TP53（肿瘤蛋白P53）被描述为"基因组的守护者"，因为它在保持稳定性方面起着重要作用，可以防止基因组突变。p53基因的突变会使其正常功能丧失，导致基因组不稳定和失控生长。许多研究表明，在肝细胞癌中p53经常发生突变 [4-6]。
● ARID2（AT-rich interactive domain 2）是SWI/SNF复合物的组成部分，它在染色质重塑复合物中发挥作用，促进基因转录 [7]。肝细胞癌是经常发生ARID2突变的癌症类型。对139例肝细胞癌的外显子测序发现了先前描述的基因如CTNNB1或TP53中的预期突变，并且还意外发现了ARID2的缺失突变。ARID2的突变包括诱导移码插入或缺失、无义突变和剪切位点突变，没有主要的热点突变区域 [8]。
● ARID1A（AT-rich interactive domain-containing protein 1A）是SWI/SNF染色质重塑复合物的一个组成部分，最近被认为是一个肿瘤抑制基因，在肝细胞癌中经常发生突变 [9]。胡超波等人已经证明，ARID1A缺失会激活Ang2依赖性血管生成，促进肝细胞癌的进展。在肝细胞癌中丧失ARID1A会增加对Ang2阻断和索拉非尼治疗的敏感性 [10]。
● CTNNB1（β-连环蛋白）是一种具有双重功能的蛋白，参与细胞间粘附和基因转录的调节和协调。新的证据表明，在肝细胞癌（HCC）中CTNNB1基因的突变与免疫排斥有关，携带CTNNB1突变的HCC患者倾向于对抗PD1疗法表现出主要的耐药性 [11]。
● AXIN1（轴抑制蛋白1）是β-连环蛋白破坏复合物的一个组成部分，通过磷酸化和泛素化调节CTNNB1的水平，调控Wnt信号通路 [12]。AXIN1是Wnt/β-连环蛋白通路的成员，在肝细胞癌（HCC）中最常见的通路异常。AXIN1的突变占HCC突变的约10% [13]。
参考文献：
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